Dnes už dokážeme vyrobit a distribuovat vakcíny proti koronaviru, které ochrání lidstvo.
Triumf vědy představuje skutečnost, že první dva rozsáhlé pokusy, které potvrdily účinnost vakcín proti SARS-CoV-2 (smrtícímu a vysoce nakažlivému viru, který způsobuje COVID-19) se ukázaly jako velký úspěch přímo před námi. V listopadu farmaceutický gigant Pfizer a mnohem mladší biotechnologická společnost Moderna ohlásili, že jejich vakcíny mají účinnost 95 %. Zpráva přišla jen 10 měsíců poté, co byl virus poprvé izolován a „přečten“ v laboratoři v Číně.
Podle organizace WHO na začátku prosince procházelo klinickými testy 50 dalších kandidátů na vakcíny; 13 z nich už bylo v posledním stádiu před schválením a každá vakcína byla testována na desetitisících dobrovolníků, aby se zjistily možné vedlejší účinky a změřila účinnost. Slibné výsledky převedla koncem listopadu také jedna z vakcín od AstraZeneca a Oxfordské univerzity, i když jsou méně viditelné. Ale ještě než se tyto vakcíny přiblížily k cílové čáře, nejtěžší břemena ohledně ukončení pandemie a obnovení globální ekonomiky se přesunula z vědců na technology. Naše naděje teď spočívají na technicích, kteří čelí výzvě výroby a dopravy miliard dávek nových vysoce komplexních biotechnologických produktů, a na autoritách v oblasti veřejného zdraví plánujících, jak nejlépe produkty distribuovat do světa, který netrpělivě čeká.
V průběhu roku 2020 vybudovali výrobci vakcíny a jejich dodavatelé nové továrny a také jinak zvýšili své kapacity, zatímco vlády, mezinárodní agentury a dobročinné organizace podepsaly kontrakty v hodnotě miliard dolarů, aby předobjednali stovky milionů dávek. V USA použila federální iniciativa známá jako Operation Warp Speed rozpočet více jak 12 miliard USD na vytvoření, testování a masovou produkci nové vakcíny spolu s ampulemi, stříkačkami a dalším materiálem potřebným pro podávání obyvatelstvu.
Moncef Slaoui (belgicko-americký vědec marockého původu a hlavní vědec v iniciativě) řekl v říjnu, že americká vláda se už začala zásobit 2 vakcínami (od Pfizer a Moderny) a výroba v komerčním rozsahu začíná u dalších 2 vakcín. „Takže až budou schváleny autoritami z FDA, mohou být ihned použity pro americkou populaci.“
Vytvoření a použití nové vakcíny proti nové chorobě normálně trvá minimálně desetiletí. Odvážný cíl, který si zadala Operation Warp Speed („Operace blesková rychlost“) a podobně smýšlející iniciativy v dalších zemích, je zvládnout tento počin za méně než 2 roky. Tempo je přitom podobně intenzivní jako při vesmírných závodech v 60. letech 20. století, ale zde je v sázce mnohem více.
Existuje však také spousta důvodů pro skepticismus.
„Kdy naposledy se někdo vyrobil miliardu ať už čehokoli bezpečně a spolehlivě?“ ptá se Arthur Caplan, profesor bioetiky na Lékařské fakultě Newyorské univerzity. „Nikdy. Továrny přestanou produkovat, něco se pokazí nebo není k sehnání nějaká součást.“ Caplan tvrdí, že můžeme očekávat chaos: „Hromada věcí se může pokazit už jen při výrobě.“
Ale také je třeba zvážit následující: v roce 2019 použili výrobci v USA aplikovanou mikrobiologii při fermentování, filtrování, plnění, balení a distribuování téměř 50 miliard lahví a plechovek piva – vše ve výborných jednotkách, většinou chlazených! Budou univerzitní, průmyslové a vládní týmy, které se potýkají s výzvou očkování, schopny spojit související technické systémy, aby fungovaly ve shodě – včetně masivních bioreaktorů a čisticích linek, nespočtu ampulek s rychlým plněním a tisíců letadel naložených vysoce chladícími přepravními kontejnery? Může to lidstvo opravdu zvládnout? Zatím to vypadá, že může.
Ne vše ale půjde hladce. Paul Offit, člen pracovní skupiny pro vakcínu proti covid-19 při americkém Národním institutu zdraví, v červnu mluvil s redaktorem Žurnálu americké lékařské asociace o náročné cestě, která je před námi.
„Nejobtížnější věc týkající se výroby vakcíny je její masová výroba. Musíte mít správné činidlo a stabilizátor, musíte mít správné ampule. Musíte provádět studie stability v reálném čase, abyste se ujistili, že když vakcína opustí výrobnu, doba potřebná k dopravení z letiště k ruce očkovaného nezpůsobí žádné problémy. Protože – nezapomínejme – když dopravujete vakcíny, budou vystaveny vysokým i nízkým teplotám a Vy si musíte být jisti, že máte stabilní produkt.“
Vezměte si například vakcínu na bázi RNA, kterou vytvořil Pfizer a jeho německý partner BioNTech, která byla jako první schválená úřadem FDA. Tento druh vakcíny obsahuje mírně upravené kousky genetického materiálu (RNA) viru zabalené v kuličkách tuku (o velikosti nanometru), které se spojí s lidskými buňkami a vyvolají produkci proteinu obsaženého ve výběžcích viru SARS-CoV-2, čímž spustí imunitní odpověď organismu. Žádný z odborníků na vakcíny, kterých jsme se ptali, si netroufal doufat, že jakákoli vakcína proti covid-19 (natož vakcína na bázi RNA, což je typ, který nikdy nebyl komerčně rozšířen) může dosáhnout míry účinnosti 95 %.
Ale tato skvělá účinnost může vyprchat, pokud se vakcína příliš zahřeje, nebo je vystavena zahřátí příliš dlouho. Jak Paul Offit zdůraznil, teplota má vliv na všechny vakcíny; většina (včetně té od AstraZeneca) musí zůstat při teplotě 2 °C – 8 °C, aby si uchovala účinnost. Nestabilní jsou především vakcíny RNA.
V jejich závodech ve městech Kalamazoo (Michigan, USA) a Puurs (Belgie) má Pfizer sklady plné výkonných mrazáků na skladování vakcín při -70 °C. Pracovníci balí zmrazené ampule do kontejnerů vyrobených na zakázku, z nichž každý může pojmout asi 1000 kusů, spolu s vrstvou palet ze suchého ledu. V bedně se rovněž nachází teplotní senzor s GPS, který přenáší teplotu a polohu balení při tom, jak je přesouváno kamiony a letadly do distribučních center v celém světě.
Také distributoři rapidně zvyšují svoji aktivitu. Společnost UPS prohlásila, že buduje dva nové sklady plné mrazáků na hluboké zmrazování, jeden v Louisville (Kentucky, USA) a druhý v Nizozemsku, které budou moct skladovat dostatek vakcín proti covid-19 pro miliony lidí. Společnost FedEx, která běžně přepraví asi 500 000 zásilek zabalených v suchém ledu měsíčně, činí totéž v amerických státech Memphis a Indianapolis, a také v Paříži.
Rich Gottwald, prezident Compressed Gas Association, sdělil, že nedostatek oxidu uhličitého v zemi na jaře podnítil výrobce CO2 k úzké spolupráci s výrobci vakcíny, což zajistilo, že suchý led byl k dispozici tam a kde ho právě byla potřeba. „Při distribuci vakcíny sice existují nějaké výzvy, ale suchý led k nim nepatří.“
Cesty vakcín z továrny do lékáren či ordinací lékařů by neměla trvat déle než 3 dny a vakcína od Pfizer vydrží čerstvá až 10 dní, když je neotevřená a v původním kontejneru. Jakmile roztaje, tekutiny musí být skladovány v chladničkách určených pro lékárny a použity do 5 dní. Moderna tvrdí, že jejich vakcína RNA může být přepravována a skladována v mrazácích při teplotě –20 °C po dobu až 6 měsíců, a pak rozmražená v chladničce na distribučních místech po dobu až 30 dní.
Bohužel však pouze technologicky pokročilé země budou moct zvládnout všechny tyto komplexní logistické záležitosti. V září logistická společnost DHL analyzovala výzvy spojené s dopravou, které přineslo globální zavedení vakcíny proti covid-19. Jejich zpráva došla k závěru, že masová distribuce vakcíny vyžadující ke skladování suchý led bude možná pouze v asi 20 zemích, což znamená asi pro 2,5 miliardy lidí. Celá Afrika, většina Jižní Ameriky a velká část Asie by však musely čelit velkým obtížím při šíření vakcíny tohoto typu.
Oproti tomu DHL odhaduje, že v asi 60 zemích budou bez problémů moct očkovat své obyvatele (společně asi 5 miliard) vakcínami, jako je od AstraZeneca, kterou je možné skladovat a převážet v chladničkách při teplotě 2 °C – 8 °C (typická teplota ve farmaceutických dodavatelských řetězcích).
Snadná přeprava i podstatně nižší výrobní náklady upřednostňují spíše tradiční vakcíny, jako jsou ty, které používají zneškodněné viry na vyvolání imunitní odpovědi. Vakcína od AstraZeneca by se např. měla prodávat za asi třetinu nákladů na vakcíny RNA.
S nadějí na zpřístupnění vakcíny proti koronaviru i nejchudším zemím se spojily WHO, Koalice pro inovace připravenosti na epidemii a Asociace pro vakcínu Gavi, aby vytvořily iniciativu COVAX. Koalice získává peníze na zajištění 2 miliard dávek vakcíny v roce 2021 pro více ja 90 zemí s nízkým či středním příjmem, z nichž mnohé si nemohou dovolit vakcíny koupit nebo vyrobit vlastní. V polovině listopadu hlásila COVAX, že získala asi 2 miliardy USD v podobě přislíbených darů, ale také řekla, že na dosažení jejich cíle bude potřeba ještě minimálně dalších 5 miliard USD.
Tito „běžci v čele“ však představují pouze začátek dlouhého a vleklého boje se SARS-CoV-2. Posily v podobě dalších vakcín by měly přijít během roku 2021 a budou klíčové k tomu, aby byla pandemie ukončena.
„Žádný výrobce nemůže zvýšit produkci natolik, aby dokázal vyprodukovat dostatek dávek pro 7 miliard lidí,” říká Leonard Friedland, ředitel pro vědu a veřejné zdraví ve GSK Vaccines. „Takže doufájme, že všechny účinkují.“
Pfizer v červenci 2020 řekl, že má v plánu do konce roku vyrobit 100 milionů dávek, ale už v listopadu svůj odhad snížil na polovinu. Nejtěžší bylo pro Pfizer spojení syntetických kousků RNA s mastnými kyselinami a cholesterolem, aby získal částice požadované velikosti, jak říká Slaoui z Operation Warp Speed. „Operace spojování a slučování jsou totiž velmi komplexní.“ Nejspíš také bude nedostatek cholesterolu potřebného pro lipidové nanočástice, varuje Jake Becraft, ředitel Strand Therapeutics, biotechnologické společnosti v Massachusetts, která vyvíjí vlastní vakcíny RNA.
„Prostým faktem je, že dodavatelské řetězce nebyly ani zdaleka připraveny na poptávku po miliardách vakcín.“ Nějaké kapacity lze získat převedením (jiných) na výrobu vakcín proti covid-19, ale „cena za to bude mít podobu spousty jiných léků na nemoci, jako je cystická fibróza nebo rakovina, které potřebují stejné suroviny.“
Nicméně Pfizer naplánoval, že do konce roku 2021 vyrobí až 1,3 miliardy dávek vakcíny proti covid-19. Protože očkování každého člověka vyžaduje 2 dávky po 2-3 týdnech, mělo by to stačit pro zhruba 650 milionů lidí. Americká vláda zakoupila 100 milionů dávek a zvažuje dalších 500 milionů.
Co se týče časového tlaku, Moderna by ráda, kdyby byla vakcína koncem prosince hotová pro široké použití pro veřejnost, a to za předpokladu, že vše půjde hladce s jejich žádostí o licenci u úřadu FDA. Společnost určila svého výrobního partnera Lonza Group, který zvyšuje globální výrobu tak, aby bylo možné dodat 100 milionů dávek ročně z jejich továrny v Portsmouthu, USA, a další 300 miliony dávek ročně z většího zařízení ve městě Visp ve Švýcarsku.
Mezitím v Číně provádějí společnosti Sinopharm a Sinovac poslední stadium testování 3 vakcín, které obsahují nedotčený koronavirus, který se získává z živých buněčných kultur a pak je chemicky ošetřen tak, aby se nemohl uvnitř člověka reprodukovat. Tato technologie, která se používá u každoročních vakcín proti chřipce a u mnoha dalších, má dlouhou historii úspěchu. Čína má spoustu výrobních kapacit pro produkci vakcín s deaktivovaným virem, říká John Moore, profesor imunologie na lékařské fakultě Weill Cornell Medical School v New Yorku. Sinopharm údajně plánuje v roce 2021 vyrobit 1 miliardu dávek, pokud budou testy vakcíny úspěšné.
Ale výrobci léků jinde se většinou vyhýbají vakcínám vyrobeným z živých buněk infikovaných virem SARS-CoV-2, která představuje značné nebezpečí pro pracovníky při výrobě. Kvůli nutnosti zařízení s „biologickou bezpečností 3. úrovně“, která je potřeba na zvládání biologického rizika tohoto druhu, je obtížnější zvýšit výrobu těchto produktů, říká Kate Bingham, která stojí v čele britské vládní skupiny pro vakcínu.
Z ostatních 5 vakcín, které jsou v posledním stádiu testování, jsou 4 (včetně vakcíny od AstraZeneca) vyrobeny vložením klíčového genu z koronaviru do převážně neškodného adenoviru od lidí či šimpanzů. Po aplikaci formou injekce tyto virové vektorové vakcíny produkují významný fragment proteinu SARS-CoV-2 v těle, čímž spustí imunitní reakci.
Ošemetná část procesu je však získávání dostatku zpracovaného adenoviru z buněčných kultur, ve kterých jsou pěstovány.
„Největším problémem při rozšiřování produkce byla optimalizace kroku infekce,“ říká Slaoui. Ukázalo se obtížné dostatečně promíchat 2000 litrů živých buněk, aby byla většina z nich virem infikována, a zároveň dostatečně opatrně, aby se jich mnoho nepoškodilo.
Podobná výzva týkající se rozšíření výroby se objevuje také ve výrobě finálního druhu vakcíny, jakou vyrábí Novavax v Gaithersburgu, USA. Společnost vytváří svoji proteinovou vakcínu v továrně v Morrisville (Severní Karolína, USA) tak, že pěstuje obrovské várky buněk červa blýskavky kukuřičné, které jsou pak geneticky upraveny, aby vznikly kopie podjednotky proteinu obsaženého ve výběžcích koronaviru. Po rozbití buněk a vyčištění směsi spojí pracovníci žádoucí protein s neškodnými mikroskopickými částicemi, které zanesou fragment viru do těla a spustí imunitní odpověď.
Zde, jak říká Slaoui, je velkou výzvou rozbít buňky způsobem, který zcela nezahltí proces čištění nežádoucími hmyzími proteiny. Společnost provádí klinické testování ve Velké Británii, avšak zpozdila plánované testy v USA a Mexiku na konci listopadu, protože výroba se nenavyšovala tak rychle, jak se předpokládalo. Nicméně Novavax přislíbila americké vládě 100 mil. dávek, až vyjdou z výrobních linek, a společnost tvrdí, že má další výrobní kapacity v továrně, kterou koupila České republice, kde v roce 2021 může vyrobit další miliardu dávek.
Pokud získá schválení paralelně několik vakcín a rozběhne se jejich výroba, může nastat to, čemu technici říkají porucha běžného režimu? Vakcíny se např. mohou lišit, ale zatím jsou baleny stejným způsobem – v 5 ml ampulích ze speciálního druhu skla – a pak aplikovány injekcí do paže.
„Injekční stříkačky představují menší problém než ampule a uzávěry,“ říká Georges Benjamin z Americké asociace pro veřejné zdraví. „Pokud bych měl věnovat pozornost tomu, co se může pokazit, bylo by to právě tohle.“
Vakcíny jsou tak silné, že každá ampule typicky stačí na 5 dávek. Moderna tvrdí, že jejich vakcína RNA je ještě silnější, takže lékaři z jedné ampule mohou získat 10 dávek. Na druhé straně to však znamená, že kontejner s 1000 ampulemi vakcíny od Moderny může poskytnout 10 000 lidem 1 ze 2 dávek, které budou potřebovat. Přitom každá ampule, která se rozbije, znamená ztrátu mnoha dávek. Problém u zmrazených vakcín nespočívá v tom, že by mimořádně nízké teploty způsobovaly křehkost ampulí, jak říká Robert Schaut, vědecký ředitel farmaceutických technologií společnosti Corning vyrábějící sklo.
„Sklo je stejně pevné při –70 °C jako při pokojové teplotě. Ale když vakcínu zchladíte na tak nízkou teplotu, tekutina se rozpíná a působí velký tlak na sklo.“
Před 2 lety přišla společnost Corning s pevnějším hlinitokřemičitým sklem, které může být předpjaté během výroby ampule tím, že se atom sodíku v materiálu nahradí atomem draslíku. Tato změna dodá materiálu odolnost stovky MPa tlaku navíc, což je dostatek, aby bylo sklo odolné vůči rozbití během zmrazení a přepravy, říká Schaut. Tvrdí, že ampule z pevnějšího skla rovněž eliminují tvorbu vloček a dramaticky redukují uvolňování malých částeček při plnění, což v minulosti vedlo k stáhnutí běžných skleněných ampulí. A co je ještě praktičtější, nové ampule jsou kluzké. V posledním plnicím stádiu výroby vakcíny, kdy se velké dávky ampulí tlačí na skrz soustavu strojů, umožňuje hladký kluzký povrch ampulí lepší klouzání a pohyb. Redukování „zácpy“ na výrobních linkách zvyšuje propustnost o 20 – 50 %, a jakmile linky hladce běží, operátoři mohou zdvojnásobit jejich rychlost.
Od prvního čtvrtletí roku 2020 dodala společnost Corning miliony ampulí měsíčně partnerům Operation Warp Speed ze svých továren mimo město Corning, stát New York. Společnost použila část svého vládního kontraktu v hodnotě 204 mil. USD na urychlení stavby nové továrny v Severní Karolíně, která by měla zahájit provoz v roce 2021. Schaut říká, že Corning by pak měl být schopen vyprodukovat 164 miliony ampulí ročně, což je dostatečné množství, aby mohli dodat minimálně 820 milionů dávek vakcíny.
„Stanovili jsme si cíl mít dostatek vakcín na imunizaci americké populace do poloviny roku 2021,“ řekl Slaoui z Operation Warp Speed v říjnu. „A určitě tomu tak bude. Budeme mít 600 až 700 milionů dávek, možná i více, do května nebo června 2021.“
Díky bezprecedentním investicím vlády a koordinovanému soupeření několika odvětví, a také některým nahodilým technologickým úspěchům, se zdají slova od Slaoui důvěryhodná.
Od dubna sbírali Stacy Springs a Donovan Guttieres z Centra biomedicínské inovace při M.I.T. data o každém kroku dodávky, výroby a o distribučních řetězcích pro vakcíny proti covid-19. Postavili modely, aby mohli prozkoumat související věci a identifikovat kritické body, kde by nedostatek něčeho mohl přerušit výrobu. Zatím viděli agentury a společnosti, jak spolupracují při hledání problémů a jejich nápravě. Springs říká:„Mnoho výrobců se už přesouvá k duálnímu čerpání materiálu a použití dalších jisticích sítí, aby se nedostali do pozice, kdy nebudou mít, co potřebují.“
Ačkoli vlády spolu do jisté míry soupeřily, aby předobjednali vakcínu pro své občany, v této oblasti existuje také spousta ochoty, dobré vůle a sdílení. Je skutečně povzbudivé vidět, že obrovské úsilí vkládané nyní do vakcinování světa proti covid-19 je prováděno v duchu spolupráce. Možná, že po roce rozpolcenosti a společenské izolace svítá uvědomění, že jsme v tom všichni společně.